Dotado de um poder que desafia as próprias leis da realidade, o Sentinela é frequentemente visto como uma força invencível no universo Marvel. No entanto, ao longo de sua história, esse ser temido e poderoso construiu uma notável galeria de vilões próprios, muitos dos quais surpreendentemente desconhecidos pelo público em geral. Deuses ancestrais da escuridão a entidades cósmicas, passando por ex-companheiros e as próprias manifestações de sua mente fragmentada, esses inimigos representam desafios tão extremos quanto o próprio Sentinela.

Um dos antagonistas mais recorrentes do Sentinela é Crânio, um gênio do mal que se assemelha ao Lex Luthor do Superman. Dotado de uma inteligência que ele próprio alega ser três vezes superior à de qualquer outro humano, Crânio é um especialista na criação de armas de destruição e possui habilidades mentais aprimoradas, incluindo uma forma limitada de telepatia. Em "The Age of the Sentry", vemos Crânio frequentemente enfrentando o herói por meio de agentes manipulados, como um urso gigante geneticamente modificado para testar o poder de Bob Reynolds. Após o Sentinela criar o Mundo Sentinela, um universo de bolso onde podia atuar como herói sem despertar o Vácuo, Crânio usou sua genialidade para atormentá-lo dentro dessa realidade ilusória, assassinando seus aliados mais próximos. O ódio de Crânio pelo Sentinela se intensificou quando o herói foi apagado da memória da humanidade, deixando o vilão sem um propósito claro e forçando-o a viver uma existência banal. Quando o Sentinela finalmente retornou, Crânio buscou vingança com fervor.

A própria origem moderna do Sentinela, introduzida no ano 2000, já veio acompanhada de um passado sombrio e retroativo. Apresentado como um Vingador desde o início, dentro dessa nova cronologia, o Sentinela havia sido apagado da memória de toda a humanidade. Em "Novos Vingadores", é revelado que o responsável por esse apagamento foi seu antigo inimigo, o General. Esse vilão contratou o mestre mental psíquico para convencer Bob Reynolds de que, se todos não o esquecessem, o Vácuo destruiria o mundo. A partir dessa manipulação, os próprios poderes do Sentinela completaram o trabalho. O General é um ditador insano e ex-líder militar dos Estados Unidos que se tornou um dos inimigos mais antigos do Sentinela, apesar de ter sido criado na mesma época que o herói. Sem superpoderes, ele utiliza óculos cibernéticos e armamentos capazes de ferir o Sentinela. Há teorias de que o General foi originalmente criado pelo próprio Vácuo como uma forma de manter o Sentinela sob controle, dada a vasta capacidade de Bob de moldar a realidade.

Como parte dessa história fictícia retroativa, a Marvel também criou uma galeria de vilões clássicos que o Sentinela teria enfrentado antes de ser apagado da memória coletiva. Esses inimigos fizeram participações em "The Sentry Volume 2", servindo para representar diferentes eras da carreira do herói. O primeiro vilão que ele teria enfrentado dentro dessa cronologia foi o caricato Bufão Azul. Entre esses inimigos "clássicos", os mais poderosos parecem ser o gigantesco vilão alienígena Zeniac e o bizarro Danny Boy, uma espécie de duende que já enfrentou tanto o Sentinela quanto o Hulk.

O deus grego da guerra, Ares, teve um papel complexo na vida do Sentinela. Servindo tanto nos Poderosos Vingadores quanto nos Vingadores Sombrios de Norman Osborn, Ares lutou ao lado do Sentinela e chegou a considerá-lo um verdadeiro irmão de batalha. Apesar de seu desprezo por humanos comuns e outros super-humanos, Ares via no Sentinela o único membro da equipe que realmente se igualava a ele em poder e ferocidade. No entanto, tudo mudou durante os eventos da saga "O Cerco". Mesmo trabalhando com Osborn por enxergá-lo como uma figura legítima de autoridade, Ares tinha um limite claro: os Vingadores Sombrios jamais deveriam se voltar contra os deuses. Quando Osborn ordenou o ataque a Asgard, Ares rompeu com ele, e em resposta, Osborn enviou o Sentinela para eliminá-lo. Totalmente sob a influência de Osborn, o Sentinela massacrou Ares brutalmente, matando-o ao rasgá-lo ao meio. Esse confronto sombrio marcou o início da dominação completa do Vácuo sobre Bobby Reynolds.

Scout, o ex-parceiro mirim do Sentinela, teve sua vida como herói desfeita quando Bob Reynolds foi apagado da memória da humanidade. Mesmo assim, quando o Sentinela retornou, Scout ficou ao seu lado para enfrentar o Vácuo, apesar de ter perdido um braço em uma batalha anterior contra a entidade. No entanto, após perder seus poderes, Scout acabou traindo seu antigo mentor ao se aliar com Crânio, com o objetivo de matar o Sentinela e assumir seu lugar na realidade de bolso conhecida como Mundo Sentinela. Scout possuía os mesmos poderes do Sentinela, mas aparentemente sem a capacidade de manipular a realidade em larga escala como Bob.

A própria origem do Sentinela está intrinsecamente ligada ao seu maior inimigo: o Vácuo. Quando Bobby Reynolds despertou sua capacidade de moldar a realidade, ele usou esse poder para se transformar no Sentinela. No entanto, seus medos, dúvidas e autodepreciação deram origem a uma entidade oposta, o Vácuo, uma força demoníaca de pura maldade. Graças ao conflito interno de Bob, o Vácuo passou a existir como uma contrapartida sombria que anula os feitos heroicos do Sentinela, matando o mesmo número de pessoas que ele salva. O Vácuo é tão forte quanto o Sentinela e é capaz de criar constructos feitos de escuridão viva. Assim como Bob, ele também pode adquirir novos poderes com base em desejos subconscientes. Os dois chegaram a se fundir temporariamente em uma única entidade, mas logo se separaram novamente. Ao criar o Vácuo, Bob acessou uma escuridão primordial anterior até mesmo ao multiverso, conectando seu maior inimigo a uma força ancestral e sem idade.

Knull é um deus ancestral da escuridão primordial que existia antes mesmo do multiverso, sendo o criador da raça simbionte como parte de sua guerra pessoal contra os Celestiais. Na saga "Rei das Trevas", Knull invadiu a Terra, e os Vingadores recorreram ao Sentinela como sua arma secreta para enfrentar o Deus Sombrio. No entanto, o domínio de Knull sobre o vazio primordial fazia dele uma extensão da mesma entidade que deu origem ao Vácuo, o lado sombrio do Sentinela. Usando essa conexão, Knull foi capaz de arrancar o Vácuo de dentro do corpo de Bobby Reynolds e absorver seu poder. Em seguida, repetiu o ato brutal do Sentinela contra Ares, rasgando Bob ao meio e matando-o de forma definitiva no cânone da Marvel.

Por fim, Owen Reece, o Homem-Molecular, é um dos vilões mais poderosos de toda a Marvel, temido até mesmo por Galactus. Ele existe simultaneamente em todas as versões da realidade e possui a capacidade de controlar a realidade em nível molecular, alterando a linha do tempo da forma que quiser. Em "Dark Avengers #10", a equipe de Osborn tenta contê-lo, mas o Homem-Molecular os derrota facilmente, incluindo o Sentinela, que é desintegrado até o nível molecular. No entanto, o que parecia ser o fim se tornou uma virada importante. O Sentinela conseguiu se reconstruir completamente, revelando a verdadeira extensão de seus poderes. Foi nesse momento que Bobby Reynolds percebeu que também podia controlar a realidade em nível molecular, a ponto de anular até mesmo o poder de Owen Reece. Com isso, ele derrotou o vilão e ressuscitou os Vingadores Sombrios, finalmente compreendendo que seu verdadeiro poder é, na prática, a onipotência.

A galeria de vilões do Sentinela é um reflexo da complexidade e do poder do próprio herói. Cada um desses antagonistas, seja um gênio maquiavélico, uma manifestação de sua psique fragmentada ou uma entidade cósmica primordial, representa uma ameaça única e desafiadora, testando os limites do Sentinela e explorando as profundezas de sua psique conturbada.